Beneficio clinico di remdesivir nei macachi rhesus infetti da SARS

Aug 11, 2023

Natura volume 585, pagine 273–276 (2020)Citare questo articolo

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Sono urgentemente necessarie terapie efficaci per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Sebbene molti farmaci sperimentali, approvati e riproposti siano stati suggeriti come potenziali trattamenti, i dati preclinici provenienti da modelli animali possono guidare la ricerca di trattamenti efficaci escludendo quelli privi di efficacia in vivo. Remdesivir (GS-5734) è un profarmaco analogo nucleotidico con ampia attività antivirale1,2 attualmente in fase di studio negli studi clinici sul COVID-19 e ha recentemente ricevuto l'autorizzazione all'uso di emergenza dalla Food and Drug Administration3,4 statunitense. Nei modelli animali, remdesivir si è rivelato efficace contro l’infezione da sindrome respiratoria del Medio Oriente da coronavirus (MERS-CoV) e da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus (SARS-CoV)2,5,6. In vitro, remdesivir ha inibito la replicazione di SARS-CoV-27,8. Qui indaghiamo l’efficacia di remdesivir in un modello di macaco rhesus di infezione da SARS-CoV-29. A differenza degli animali trattati con il veicolo, i macachi trattati con remdesivir non hanno mostrato segni di malattia respiratoria; mostravano anche ridotti infiltrati polmonari alle radiografie e ridotti titoli virali nei lavaggi broncoalveolari dodici ore dopo la prima dose. La diffusione del virus dal tratto respiratorio superiore non è stata ridotta dal trattamento con remdesivir. Alla necroscopia, gli animali trattati con remdesivir presentavano cariche virali polmonari inferiori e un danno polmonare ridotto. Pertanto, il trattamento con remdesivir iniziato precocemente durante l’infezione ha avuto un beneficio clinico nei macachi rhesus infettati da SARS-CoV-2. Sebbene il modello del macaco rhesus non rappresenti la grave malattia osservata in alcuni pazienti con COVID-19, i nostri dati supportano l’inizio precoce del trattamento con remdesivir nei pazienti con COVID-19 per prevenire la progressione verso la polmonite.

Recentemente abbiamo creato un modello di macaco rhesus dell’infezione da SARS-CoV-29. In questo modello, i macachi rhesus infetti sviluppano una malattia respiratoria transitoria da lieve a moderata, con infiltrati polmonari visibili sulle radiografie e un modello di perdita simile a quello osservato nei pazienti con COVID-19. I segni clinici osservati e le elevate cariche virali consentono di testare l’efficacia del trattamento degli antivirali ad azione diretta in questo modello.

Due gruppi di sei macachi rhesus sono stati inoculati con il ceppo SARS-CoV-2 nCoV-WA1-2020. Dodici ore dopo l'inoculazione, a un gruppo sono stati somministrati 10 mg kg-1 di remdesivir per via endovenosa e l'altro gruppo è stato trattato con un volume uguale di soluzione di veicolo (2 ml kg-1). Il trattamento è stato continuato 12 ore dopo il primo trattamento e successivamente ogni 24 ore con una dose di 5 mg kg−1 di remdesivir o un volume uguale di soluzione veicolo (1 ml kg−1). La concentrazione di remdesivir è stata determinata nel siero raccolto 12 ore dopo il trattamento iniziale e 24 ore dopo le dosi successive (immediatamente prima della somministrazione della dose successiva di trattamento). Remdesivir (profarmaco GS-5734), il suo metabolita a valle dell'alanina (GS-704277) e il nucleoside genitore (GS-441524) sono stati rilevati nel siero di tutti gli animali trattati con remdesivir (Dati estesi, Fig. 1a). I livelli sierici del profarmaco e dei metaboliti a valle erano coerenti con i livelli plasmatici di questi composti precedentemente pubblicati in macachi rhesus sani, che mostravano una breve emivita sistemica per GS-5734 (0,39 h) con conseguente conversione transitoria nell'intermedio GS-704277 e persistenza del prodotto GS-441524 a valle a livelli plasmatici più elevati10.

Le concentrazioni del metabolita GS-441524 sono state misurate nel tessuto polmonare raccolto da ciascun lobo polmonare sette giorni dopo l'inoculazione (dpi) e 24 ore dopo la somministrazione dell'ultima dose di remdesivir; il metabolita era facilmente rilevabile in tutti gli animali trattati con remdesivir. GS-441524 era generalmente distribuito in tutti e sei i lobi del polmone (Dati estesi Fig. 1b). GS-704277 non è stato rilevato nel tessuto polmonare. Sebbene il metabolita farmacologicamente attivo di remdesivir sia il trifosfato di GS-441524, i campioni di omogenato polmonare addizionati con il metabolita trifosfato hanno dimostrato un rapido decadimento del metabolita in questa matrice (dati non mostrati). I livelli di GS-441524 sono stati presi come surrogato del caricamento dei tessuti e suggeriscono che l’attuale strategia di dosaggio ha fornito metaboliti del farmaco ai siti di replicazione di SARS-CoV-2 negli animali infetti.