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Apr 29, 2023

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 602 (2023) Citare questo articolo

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La risposta integrata allo stress (ISR) svolge un ruolo fondamentale nella risposta allo stress cellulare, principalmente attraverso l'arresto traslazionale globale e la sovraregolazione delle molecole legate all'adattamento cellulare. Il fattore di differenziazione della crescita 15 (Gdf15) è un potente biomarcatore di risposta allo stress del disagio clinico infiammatorio e metabolico in vari tipi di malattie. Qui, valutiamo se lo stress cellulare guidato dall'ISR contribuisce agli esiti fisiopatologici modulando Gdf15. L'analisi clinica del trascrittoma dimostra che la PKR è positivamente associata all'espressione di Gdf15 nei pazienti con danno renale. L'espressione di Gdf15 dipende dall'ISR legato alla proteina chinasi R (PKR) durante il disagio renointestinale acuto nei topi e l'ablazione genetica di Gdf15 aggrava le lesioni indotte da sostanze chimiche nei tessuti renali e nella barriera intestinale. Una valutazione approfondita del microbiota intestinale indica che Gdf15 è associato all’abbondanza di batteri legati al metabolismo delle mucine e ai loro enzimi. Inoltre, Gdf15 sensibile allo stress facilita la produzione di mucina e la sopravvivenza cellulare attraverso la riorganizzazione della rete di regolamentazione dell'autofagia. Collettivamente, Gdf15 attivato dall'ISR contrasta i processi patologici attraverso la riprogrammazione protettiva della rete autofagica e della comunità microbica, fornendo così robusti biomarcatori predittivi e interventi contro il disagio renointestinale.

Il disagio renointestinale è un esito patologico della comunicazione interorgano dannosa tra l’intestino e il rene. Prove sempre più numerose suggeriscono che il tratto gastrointestinale è una delle principali fonti di microbi e cellule immunitarie, che portano a insulti infiammatori in pazienti con danno renale acuto (AKI) o malattia renale cronica (CKD)1,2,3. Allo stesso modo, manifestazioni renali, tra cui danno tubulare renale, nefrolitiasi, nefrite tubulointerstiziale, glomerulonefrite e amiloidosi, sono state segnalate nel 4-23% dei pazienti con disturbi della barriera intestinale, come la malattia infiammatoria intestinale4,5,6. Sperimentalmente, è stato dimostrato che la malattia renale cronica avanzata può innescare un danno alla barriera della mucosa intestinale e una conseguente infiammazione sistemica, aggravando così la gravità della malattia3. In particolare, i livelli di batteriemia o endotossiemia sono altamente associati alla gravità della malattia nei pazienti con insufficienza renale cronica7,8. Fattori avversi di origine intestinale, tra cui il microbiota dannoso, le endotossine e le tossine uremiche, contribuiscono al danno renale9. Un altro modello clinico rappresentativo di sofferenza renointestinale è una complicanza indotta dalla chemioterapia10,11, sebbene gli agenti chemioterapici a base di platino, come il cisplatino (CP), siano ampiamente utilizzati per trattare tumori solidi e neoplasie ematologiche12. Secondo un’indagine di coorte durata 6 anni, circa il 34% dei pazienti adulti con diversi tipi di cancro trattati con chemioterapia CP hanno manifestato AKI, con la maggior parte dei pazienti che mostravano esiti renali a lungo termine come un leggero ma permanente declino della filtrazione glomerulare stimata tasso (eGFR)13. Oltre al danno renale, la chemioterapia è stata associata all'induzione di mucosite14. Nonostante gli effetti benefici degli agenti antitumorali, secondo quanto riferito, il 20-40% dei pazienti con tumori solidi sviluppa mucosite in seguito alla terapia antitumorale15. Cellule o tessuti in rapida crescita, come le mucose della bocca, dello stomaco e dell'intestino, sono bersagli primari delle azioni dannose mediate dai farmaci antitumorali attraverso fattori di stress genotossici16.

Il fattore di differenziazione della crescita 15 (Gdf15) è un membro della superfamiglia del fattore di crescita trasformante (TGF)-β ed è indotto da diversi stimoli patologici, tra cui lesioni tissutali, infiammazioni e insulti oncogeni17,18,19. Sulla base delle prove accumulate, Gdf15 partecipa alle risposte omeostatiche cellulari e svolge un ruolo protettivo sia negli stati fisiologici che patologici, inclusa l'infiammazione cronica e la tumorigenesi20,21,22,23. Dato che i livelli di espressione tissutale di Gdf15 sono fortemente correlati con i livelli secreti di Gdf1524, i livelli circolanti di Gdf15 potrebbero potenzialmente rappresentare lesioni tissutali. In particolare, i livelli ematici di Gdf15 sono stati positivamente associati a disfunzione o danno renale durante l’invecchiamento o alla progressione della malattia, inclusa la CKD24,25,26.