L'evoluzione dei geni immunitari è associata alla peste nera

May 28, 2023

Natura volume 611, pagine 312–319 (2022)Citare questo articolo

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Le malattie infettive rappresentano una delle pressioni selettive più forti che guidano l’evoluzione umana1,2. Ciò include il più grande evento di mortalità registrato nella storia, la prima epidemia della seconda pandemia di peste, comunemente chiamata Morte Nera, causata dal batterio Yersinia pestis3. Questa pandemia ha devastato l’Afro-Eurasia, uccidendo fino al 30-50% della popolazione4. Per identificare i loci che potrebbero essere stati selezionati durante la Peste Nera, abbiamo caratterizzato la variazione genetica attorno ai geni legati al sistema immunitario da 206 estratti di DNA antico, derivanti da due diverse popolazioni europee prima, durante e dopo la Peste Nera. I loci immunitari sono fortemente arricchiti per siti altamente differenziati rispetto a un insieme di loci non immuni, suggerendo una selezione positiva. Identifichiamo 245 varianti altamente differenziate all'interno del set di dati di Londra, quattro delle quali sono state replicate in una coorte indipendente dalla Danimarca, e rappresentano i candidati più forti per la selezione positiva. L'allele selezionato per una di queste varianti, rs2549794, è associato alla produzione di un trascritto ERAP2 a lunghezza intera (anziché troncato), alla variazione nella risposta delle citochine a Y. pestis e ad una maggiore capacità di controllare Y. pestis intracellulare nei macrofagi. Infine, mostriamo che le varianti protettive si sovrappongono agli alleli che sono oggi associati ad una maggiore suscettibilità alle malattie autoimmuni, fornendo prove empiriche del ruolo svolto dalle pandemie passate nel plasmare l’attuale suscettibilità alle malattie.

Le malattie infettive hanno rappresentato una delle pressioni selettive più forti nell'evoluzione dell'uomo e di altri animali1,2. Non sorprende che molti candidati per la selezione positiva specifica della popolazione nell’uomo coinvolgano geni della risposta immunitaria, in linea con l’ipotesi che l’esposizione a patogeni nuovi e/o riemergenti abbia guidato l’adattamento5,6. Tuttavia, è difficile collegare le tracce della selezione naturale con i loro agenti patogeni causali, a meno che i loci sottostanti non siano ancora associati alla suscettibilità allo stesso agente patogeno nelle popolazioni moderne7,8. Chiarire le dinamiche che hanno plasmato il sistema immunitario umano è fondamentale per comprendere come le malattie storiche abbiano contribuito alla suscettibilità alle malattie oggi.

Abbiamo cercato di identificare le tracce della selezione naturale imposta negli europei da Yersinia pestis, il batterio responsabile della peste bubbonica3. La prima pandemia di peste registrata iniziò con la peste di Giustiniano nel 541 d.C. (rif. 9,10). Quasi 800 anni dopo, la Peste Nera (1346–1350) segnò l’inizio della seconda pandemia di peste, che si diffuse in tutta Europa, Medio Oriente e Nord Africa, riducendo la popolazione fino al 30–50%4,11. Senza una recente esposizione alla peste, gli europei che hanno vissuto la peste nera probabilmente rappresentavano popolazioni immunologicamente ingenue con un precedente adattamento all’Y. pestis minimo o nullo. L'alto tasso di mortalità suggerisce che le varianti genetiche che conferivano protezione contro l'infezione da Y. pestis potrebbero essere state sottoposte a forte selezione durante questo periodo. In effetti, le epidemie di peste quasi decennali avvenute nei successivi quattrocento anni della seconda pandemia in Europa spesso (ma non sempre) sono state associate a tassi di mortalità ridotti11,12, che potrebbero essere dovuti all’evoluzione degli agenti patogeni o al cambiamento delle pratiche culturali, ma potenzialmente anche legato all'adattamento genetico umano a Y. pestis.

Gli obiettivi genomici della selezione imposti da Y. pestis durante la Peste Nera, se presenti, sono rimasti sfuggenti13,14,15. Per identificare meglio tali loci, abbiamo caratterizzato la variazione genetica di antichi estratti di DNA derivati ​​da individui morti poco prima, durante o subito dopo la peste nera a Londra e in tutta la Danimarca. Questo disegno di campionamento unico differenzia, nella massima misura possibile, le tracce dovute a Y. pestis da quelle associate ad altre malattie infettive o ad altri processi selettivi (sebbene non possiamo escluderli del tutto). Da Londra, gli individui sono stati campionati da tre cimiteri vicini l'uno all'altro, strettamente datati tramite radiocarbonio, stratigrafia e documenti storici prima, durante e dopo la peste nera (Fig. 1, Tabella supplementare 1 e Metodi supplementari). Dalla Danimarca, gli individui sono stati campionati da cinque località, geograficamente sparse in tutto il paese, che sono state datate tramite mezzi archeologici (come la posizione dei bracci funerari), stratigrafia e documenti storici. Abbiamo raggruppato tutti gli individui in coloro che vissero prima della Peste Nera (Londra: intorno al 1000–1250 d.C., Danimarca: intorno all'850 d.C. fino al 1350 circa) e dopo la Peste Nera (Londra: intorno al 1350–1539 d.C., Danimarca: intorno al 1350 d.C. fino al 1350 circa) intorno al 1800). All'interno di Londra, abbiamo incluso anche individui sepolti nel cimitero della peste, East Smithfield, tutti morti durante una finestra di due anni di peste nera tra il 1348 e il 1349 (rif.16). L'analisi della diversità mitogenomica di questi individui identifica esclusivamente aplotipi mitogenomici europei, evitando una possibile confusione tra selezione naturale e sostituzione della popolazione da fonti non europee17.