Nuovi approcci per lo sviluppo di biomarcatori dell’uso di contraccettivi ormonali

Jul 22, 2023

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 245 (2023) Citare questo articolo

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Per identificare i biomarcatori dell’uso di contraccettivi ormonali (HC) nelle urine e nella saliva, abbiamo condotto uno studio pilota con 30 donne che hanno iniziato la terapia con levonorgestrel (LNG) contenente contraccettivi orali combinati (COC) o medrossiprogesterone acetato depot (DMPA) (15/gruppo). Sulla base della farmacocinetica consolidata del COC, abbiamo raccolto campioni di siero e di urina prima dell'ingestione del COC e durante i giorni uno e tre di utilizzo, o prima dell'iniezione di DMPA e nei giorni 21 e 60 dopo l'iniezione. Abbiamo utilizzato la cromatografia liquida-spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS) per misurare il LNG e l'MPA nel siero/urina. L'LNG non era rilevabile al basale (specificità 100%); dopo l'ingestione, la maggior parte dei campioni di urina presentava livelli di LNG rilevabili (sensibilità: 80% 6 ore dopo la Dose uno, 93% 6 ore dopo la Dose tre). Abbiamo utilizzato un kit di immunodosaggio DetectX LNG e abbiamo mostrato una sensibilità del 100% misurando il LNG delle urine. I livelli di MPA nelle urine non erano rilevabili in 14/15 donne al basale (specificità 91%); dopo l'iniezione tutti i campioni di urina presentavano livelli di MPA rilevabili (sensibilità: 100% nei giorni 21 e 60). I risultati suggeriscono che il campionamento delle urine può essere utilizzato per identificare un biomarcatore dell’uso di GNL e MPA. Sulla base delle prove di altri studi sugli ormoni steroidei che mostrano cambiamenti che influenzano il profilo del trascrittoma della saliva a 24 ore, abbiamo utilizzato gli stessi punti temporali (COC, DMPA) per raccogliere la saliva. Abbiamo eseguito l'analisi del trascrittoma e rilevato diversi geni espressi in modo differenziale nella saliva degli utilizzatori di DMPA nei giorni 21 e 60 rispetto al basale; nessuno tra gli utilizzatori di COC. Abbiamo in programma ulteriori ricerche sull'espressione genica differenziale nella saliva come biomarcatore HC dell'uso del DMPA ed esploreremo periodi più lunghi di utilizzo di COC e tempi di raccolta della saliva, nonché l'applicazione del sequenziamento dei microRNA per supportare l'uso della saliva come biomarcatore COC.

Dati accurati sull’uso dei contraccettivi hanno implicazioni per stabilire obiettivi di sanità pubblica, fornire assistenza clinica e condurre ricerca clinica. Nel campo della sanità pubblica, le statistiche sui tassi di prevalenza dei contraccettivi (CPR) influiscono sulla pianificazione per raggiungere obiettivi nazionali e internazionali realistici per i servizi di salute sessuale e riproduttiva1,2,3. L'accuratezza dei dati sulla RCP è particolarmente importante nelle regioni in cui i tassi di gravidanza rimangono elevati nonostante le segnalazioni di alti tassi di uso di contraccettivi. Di conseguenza, la fornitura di servizi di assistenza clinica ostetrica e neonatale potrebbe non essere commisurata alle esigenze locali, regionali o nazionali4,5,6. L'accesso alle informazioni sull'uso dei contraccettivi può anche facilitare il processo decisionale condiviso tra medici e clienti riguardo alla selezione del metodo contraccettivo più adatto a raggiungere gli obiettivi individuali di pianificazione familiare7. Per quanto riguarda gli studi clinici, i dati ottenuti dai volontari sull'utilizzo di un metodo costituiscono la base per analizzare e riportare i risultati di sicurezza, efficacia e accettabilità e sono fondamentali per le revisioni normative e le decisioni sull'approvazione di nuovi metodi8.

Data l'importanza complessiva delle informazioni sull'uso dei contraccettivi, numerosi ricercatori hanno riflettuto sulle sfide attuali associate all'ottenimento di dati accurati basati sull'auto-segnalazione7,8,9,10,11,12,13. Recentemente, diversi ricercatori hanno descritto risultati più incoraggianti nell'ottenimento di dati accurati, ma raccomandano l'uso di misure oggettive per convalidare l'uso contraccettivo auto-riferito14,15. La misurazione dei livelli di concentrazione sierica dei progestinici sintetici (il componente attivo dei contraccettivi ormonali) nei campioni è considerata il "gold standard"16 per valutare l'uso dei contraccettivi ormonali (HC). Tuttavia, tali test richiedono punture venose invasive, si affidano a laboratori con capacità specifica di valutare le concentrazioni ormonali esogene e non sono pratici per l’uso in indagini domestiche o studi clinici in fase avanzata con migliaia di partecipanti. Sono in fase di sviluppo approcci sperimentali per la misurazione dei livelli ormonali nelle urine, sebbene questi tendano a basarsi sul campionamento del progesterone e degli estrogeni endogeni (come l'estradiolo) nel contesto dell'assistenza clinica17. Come è stato ben descritto, sia gli ormoni steroidei endogeni che quelli sintetici vengono principalmente metabolizzati nel fegato e vengono parzialmente escreti come metaboliti coniugati e ormoni intatti nelle urine. Avevamo previsto che avremmo potuto utilizzare metodi ben descritti e altamente sensibili per misurare questi ormoni o i loro metaboliti nei campioni di urina come marcatori dell'uso ormonale17,18,19,20. Nello specifico, abbiamo ipotizzato di poter utilizzare metodi validati di cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC–MS/MS) per misurare i livelli di LNG e MPA sia nei campioni di sangue che di urina, nonché il kit altamente sensibile di dosaggio immunoenzimatico LNG (DetectX; Arbor Assays, MI, USA) per misurare il LNG immunoreattivo nelle urine. Pertanto, abbiamo cercato di determinare se l'urina, che può essere raccolta in modo più semplice ed economico rispetto al siero, potesse essere utilizzata come biomarcatore oggettivo dei contraccettivi comunemente usati formulati con progestinici, come il levonorgestrel (LNG), presente in molti contraccettivi orali combinati. (COC) o medrossiprogesterone acetato (MPA) utilizzato in formulazioni iniettabili, ad esempio, medrossiprogesterone acetato depot (DMPA).